Riley harus menyesuaikan diri setelah keluarganya pindah ke San Francisco. Perubahan lingkungan, sekolah, dan rumah itu juga mengguncang Headquarters, pusat kendali di dalam pikirannya. Joy, Sadness, Fear, Anger, dan Disgust berusaha membimbing Riley, tetapi masing-masing membawa cara berbeda untuk menghadapi situasi baru. Joy ingin menjaga segala sesuatu tetap menyenangkan, sementara pengalaman Riley tidak selalu bisa dipahami hanya melalui kebahagiaan. Inside Out membuat kehidupan emosi menjadi ruang petualangan yang dapat dilihat dan diikuti. Ceritanya berangkat dari proses tumbuh dan menyesuaikan diri, tanpa menjadikan perasaan sebagai sesuatu yang sederhana. Perubahan di luar diri Riley tidak dapat dipisahkan dari kehidupan emosinya. Dunia dalam pikiran memberi bentuk pada pertentangan berbagai perasaan, sementara kebutuhan menyesuaikan diri terus berjalan di lingkungan yang tidak lagi terasa akrab.